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CAPItello-291研究亚组数据绽放2023年ESMO BC舞台，Capivasertib+氟维司群针对CDK4/6经治和肝转移患者，疗效与安全性俱佳。

2023年5月11日至13日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）在德国柏林国际展览中心正式召开。本次大会上CAPItello-291研究携亚组数据惊艳亮相 (摘要号：187O) ^[1] ，数据表明， 对于CDK4/6抑制剂经治、肝转移亚组以及化疗经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Capivasertib+氟维司群均能显著改善中位无进展生存期 (mPFS) ，与2022年圣安东尼奥乳腺癌会议 (SABCS) 大会公布的总人群数据 ^[2] 具有一致的获益优势。作为最早进入III期临床试验的AKT抑制剂之一，Capivasertib+氟维司群的临床表现令人鼓舞。不仅如此，本次大会还公布了CAPItello-292研究数据 (摘要号：206P) ^[3] ，该研究旨在探索Capivasertib+哌柏西利+氟维司群 三联方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌 患者中的疗效和安全性，为 进一步 丰富HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗策略提供了重要思路。

基于此背景，医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授深度解读CAPItello系列研究成果，并针对AKT抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中重要价值发表看法。

CAPItello-291研究：

(相关资料图)

Capivasertib+氟维司群二联方案再创佳绩

研究背景

HR+/HER2-乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，选择性雌激素受体调节剂(SERM)、芳香化酶抑制剂（AI）、选择性雌激素受体降解剂(SERD)等内分泌治疗药物是其主要治疗选择，但仍面临耐药困境。CDK4/6抑制剂的出现改写了HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局 ^[4] 。目前，对于无内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是国内外指南共同推荐的标准一线治疗方案。2018年美国临床实践中接受CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗的患者比例已达到48.7%，尽管由于药物可及性问题，中国CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的临床应用相对滞后 ^[4] ，但临床医生对其应用价值的认识也在逐步提高。然而CDK4/6抑制剂治疗进展后，却尚无标准治疗推荐。

探索post-CDK4/6抑制剂的治疗方案成为当前临床关注的热点话题。研究表明，PI3K/AKT/mTOR (PAM) 信号通路与CDK4/6抑制剂耐药相关，直接抑制PAM通路可以降低细胞周期蛋白D的表达，引起细胞周期阻滞，从而导致细胞死亡 ^[5] 。其中AKT通路位于PTEN和PIK3CA的下游，mTOR的上游，其三种亚型（AKT1、AKT2和AKT3）均由具有高序列同源性的不同基因进行编码。AKT通路激活可发生或不发生基因改变，与内分泌治疗耐药有关，这也是AKT通路抑制剂的潜在作用机制 ^[5,6] 。 目前晚期乳腺癌通常被认为不可治愈，而疾病特点和肿瘤生物学特性等均会导致晚期乳腺癌的不良预后，数据表明，约50%的转移性乳腺癌会发生肝转移，其中5%-12%的患者是以肝脏转移灶复发为主 ^{[ 7 ]} 。并且肝转移患者预后较差，中位生存期不超过6个月 ^[8] 。总之，乳腺癌伴有肝转移患者还存在较大未被满足的的治疗需求。 Capivasertib是针对AKT全部亚型（AKT1,2,3）的强效选择性抑制剂，既往在2022年SABCS大会中首次公布其关键III期CAPItello-291研究数据 ^[2] ，结果表明，在氟维司群基础上加用Capivasertib能够 显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者总体人群和伴有AKT通路异常激活患者的中位PFS ，并且PFS获益不受是否存在肝转移以及是否既往应用过CDK4/6抑制剂的影响。 而在2023年 ESMO BC大会上，CAPItello-291研究报道了关键临床亚组的PFS具体数据（数据截止日期为2022年8月15日）。

研究方法

CAPItello-291研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究 (NCT04305496) ，旨在评估Capivasertib+氟维司群用于AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。 该研究共招募708例绝经前/绝经后女性及男性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，所有患者均在晚期阶段AI治疗中发生进展、或辅助阶段应用AI治疗中或治疗后12个月内出现疾病复发，且在晚期阶段既往化疗线数≤1，既往内分泌治疗线数≤2。患者既往未接受过SERD、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂或者AKT抑制剂。 本研究以总体人群和伴有AKT通路异常（至少携带一种PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变）患者的PFS（研究者评估）作为双重主要研究终点，次要终点包括总体人群和伴有AKT通路异常患者的总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。在此研究方案中，研究者事先根据有无肝转移、是否CDK4/6抑制剂经治以及地区进行分层，预先计划的探索性PFS分析包括是否CDK4/6抑制剂经治、是否既往在晚期乳腺癌疾病阶段接受过化疗和是否存在肝转移，以期进一步探索Capivasertib+氟维司群联合方案的优势获益人群。 图1. 研究设计

研究结果

截至2022年8月15日，CAPItello-291研究共纳入708例患者，并按照1:1随机分配至Capivasertib+氟维司群组（355例）和安慰剂+氟维司群组（353例）接受治疗。 试验组和对照组患者人口统计学及临床特征基本相似。 总体人群中Capivasertib组有89%的患者在晚期疾病阶段接受过≥1线内分泌治疗，69.6%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗（其中69%在晚期，0.6%在新辅助/辅助），18.3%的患者在晚期阶段既往接受过化疗。 AKT通路异常亚组中Capivasertib组接受过上述治疗的比例分别为91.6%、72.9%和19.4%。 图2. 基线特征 图3. 既往治疗情况 ▌ 总体人群和伴有AKT通路异常患者的PFS 在总体人群中，相比安慰剂+氟维司群组，Capivasertib+氟维司群显著延长患者的中位PFS (7.2个月vs 3.6个月，HR=0.60；95%CI 0.51–0.71；p＜0.001) 。 在伴有AKT通路异常的患者中，Capivasertib+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为7.3个月和3.1个月 (HR=0.50；95%CI 0.38–0.65；p＜0.001) 。 ▌ 不伴有AKT通路异常患者的PFS 探索性分析显示，在不伴有AKT通路异常的患者中，Capivasertib+氟维司群组患者的PFS获益仍具有显著优势 ( 7.2个月vs 3.7个月，HR=0.70；95%CI 0.56–0.88；p＜0.001) 。 图4. 总体人群和伴有AKT通路异常患者的PFS（双重主要终点） 在OS分析结果方面，尽管数据尚不成熟（成熟度28%），但在总人群及伴有AKT通路异常的患者中，Capivasertib+氟维司群组OS均具有令人鼓舞的获益趋势。此外，总体安全性良好，主要不良反应为1、2级，最常见的≥3级AE是腹泻（9.3% vs 0.3%）和斑丘疹（6.2% vs 0%）和皮疹（5.4% vs 0.3%）。 上述结果表明，CAPItello-291研究达到双重主要研究终点，并且整体安全性数据良好，既往其他AKT抑制剂相关的严重高血糖及口腔炎等不良事件，在Capivasertib+氟维司群联合方案中鲜有发生。 基于该研究的惊艳成果，Capivasertib或有望引领全球First-in-Class（首创）AKT抑制剂赛道，并为AKT抑制剂的持续研发增加巨大的信心 。 2023 ESMO BC更新 ▌ 总体人群中CDK4/6抑制剂是否经治亚组的PFS CDK4/6抑制剂经治：Capivasertib+氟维司群相对于安慰剂+氟维司群的PFS显著延长 (5.5个月 vs 2.6个月；HR=0.59，95%CI 0.48-0.72) ； CDK4/6抑制剂未经治：两组的PFS分别为10.9个月和7.2个月 (HR=0.64，95%CI 0.45-0.90) ，与总体人群具有一致获益趋势。 值得注意的是，在安慰剂+氟维司群组中，其PFS获益明显受到CDK4/6抑制剂是否经治的影响。 图5. 总体人群中CDK4/6抑制剂是否经治亚组的PFS 不仅如此，在总体人群中，不管既往CDK4/6抑制剂治疗持续时间如何，Capivasertib+氟维司群组均有显著PFS获益： CDK4/6抑制剂治疗持续时间<12个月：两组PFS分别为4.9个月和2.0个月； CDK4/6抑制剂治疗持续时间≥12个月：两组PFS分别为5.5个月和2.8个月。 图6. 总体人群中不同CDK4/6抑制剂经治时长亚组的PFS ▌ 总体人群中晚期阶段是否接受过化疗亚组的PFS 晚期阶段接受过化疗：Capivasertib+氟维司群相对于安慰剂+氟维司群的PFS显著延长 (3.8个月 vs 2.1个月；HR=0.55，95%CI 0.36-0.82) ； 晚期阶段未接受过化疗：两组的PFS分别为7.3个月和3.7个月 (HR=0.62，95%CI 0.51-0.75) ，与总体人群具有一致获益趋势。 图7. 总体人群中晚期阶段是否接受过化疗亚组的PFS ▌ 总体人群中是否伴有肝转移亚组的PFS 伴有肝转移：Capivasertib+氟维司群相对于安慰剂+氟维司群的PFS显著延长 (3.8个月 vs 1.9个月；HR=0.61，95%CI 0.48-0.78) ； 不伴有肝转移：两组的PFS分别为9.2个月和5.5个月 (HR=0.60，95%CI 0.48-0.76) ，与总体人群具有一致获益趋势。 图8. 总体人群中是否伴有肝转移亚组的PFS 在伴有AKT通路异常的患者中，各亚组人群PFS获益趋势均与总体人群一致。 图9. 总体人群和伴有AKT通路异常人群中各亚组的PFS汇总分析

研究结论

探索性PFS分析证实，在临床相关亚组（包括是否CDK4/6抑制剂经治、是否伴有肝转移、晚期阶段是否接受过化疗患者）中，Capivasertib联合氟维司群相比氟维司群单药治疗组均具有显著PFS获益，与总人群具有一致获益趋势。

CAPItello-292研究1b期：

Capivasertib+哌柏西利+氟维司群三联方案未来可期

研究背景

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER2–晚期乳腺癌的标准治疗，但部分患者会出现耐药进展。 既往研究证实AKT 通路激活与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的耐药性存在关联，而CAPItello-291研究观察到，无论既往有无CDK4/6抑制剂经治，Capivasertib+氟维司群均能使患者获益。 为了进一步探索同时抑制AKT和CDK4/6通路能否延迟CDK4/6抑制剂耐药的产生或促使肿瘤再次对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂敏感，从而提高临床疗效，CAPItello-292研究得以开展。

研究方法

CAPItello-292研究是一项Ib/III期研究，旨在评估Capivasertib+哌柏西利+氟维司群与安慰剂+哌柏西利+氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，Ib期主要终点：安全性/耐受性；确认推荐的III期剂量(RP3D)。进行连续ctDNA监测并评价Capivasertib/哌柏西利的药代动力学（数据截止日期为2022年10月31日）。 图10. 研究设计

研究结果

▌ 总体安全性良好 大多数不良事件（AE）为1级，最常见AE为中性粒细胞减少症(任何级别/≥3级：71.8%/61.5%)、腹泻(任何级别/≥3级：69.2%/2.6%)、疲乏和恶心（任何级别/≥3级：均为41%/0）。考虑到个体治疗的已知安全性特征，AE的类型和发生率符合预期，3个剂量水平的安全性特征之间无明显差异。未发生治疗相关死亡；1例病毒性肺炎死亡病例被认为与试验用药无关。 图11. ≥20%的患者发生的常见AE ▌ DLT与预期安全性特征一致 在35例可评价患者中有6例观察到DLT，最常见的DLT是中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数降低（3级：n=5；4级：n=1），由哌柏西利引起。但DLT不影响剂量递增/扩展。Capivasertib（400mg）+哌柏西利（125mg）+氟维司群（500mg）被确定为RP3D。 图12. DLT概况 ▌ 未观察到临床相关的药物相互作用 药代动力学显示，Capivasertib的PK与既往单药治疗数据一致。根据第0周期第1天至第1周期第11天和第14天观察到的和预期的蓄积，估计Capivasertib可使哌柏西利的药物浓度-时间曲线（AUC）增加约20%（图2）。未观察到临床相关的药物相互作用。 图13. PK特性 ▌ 三联方案展现临床疗效 初步缓解数据表明，RP3D在该既往接受过多线治疗的人群中具有临床活性，观察到三联方案的确认PR，包括既往接受过CDK4/6抑制剂和/或氟维司群治疗的患者。在接受RP3D治疗的患者中进行的ctDNA评价显示，10例可评价患者中的6例在第2周期第1天（与筛选时相比），ctDNA负荷下降>50%，提示对三联方案的分子学缓解。 图14. 接受三联方案治疗的肿瘤缓解情况 图15. 接受三联方案治疗的分子缓解情况

研究结论

在HR+/HER2−晚期乳腺癌患者中，Capivasertib+哌柏西利+氟维司群三联方案可耐受，剂量水平之间无明显安全性差异，为进一步提升目前HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗金标准（内分泌治疗+CDK4/6抑制剂组合方案）的疗效提供了重要参考。

专家点评

▌ 不畏浮云遮望眼—Capivasertib或成为首个AKT抑制剂，为CDK4/6抑制剂经治患者提供安全、有效的治疗选择

近年来，乳腺癌领域靶向治疗蓬勃发展，其中CDK4/6抑制剂通过与内分泌治疗的协同增效作用有效改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者预后，打破了传统内分泌治疗的疗效局限，成为目前HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗选择（非内脏危象）。尽管如此，CDK4/6抑制剂仍面临获得性耐药的难题，探索post-CDK4/6抑制剂治疗策略成为临床实践面临的当务之急。从目前的研究进展来看，围绕PI3K/AKT/mTOR抑制剂+内分泌治疗、口服SERD、另一种CDK4/6抑制剂+内分泌治疗等方案均展开了积极探索（见下表） ^[9] 。

表1. post-CDK4/6抑制剂治疗策略概览

从上表可以看出，对于CDK4/6抑制剂经治患者而言，在仍以内分泌治疗为基础的治疗方案中，其总体mPFS获益为2-8个月。其中CAPItello-291研究表明，Capivasertib+氟维司群治疗AI耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的mPFS为7.2个月，其中CDK4/6抑制剂经治患者为5.5个月，疗效数据令人鼓舞。并且整体安全性良好，不存在PAM通路抑制剂常见的高血糖和口腔炎，最常见≥3级AE是腹泻（9.3%），临床易于管理。总体而言，作为最早进入III期临床试验的AKT抑制剂之一，凭借着出色的疗效和安全性数据，以及未来更为成熟的OS获益，将为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局增添浓墨重彩的一笔。而Capivasertib也将作为全球首个AKT抑制剂，为更多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来治疗希望。

▌ 更进一步百尺竿—Capivasertib积极探索，广泛覆盖乳腺癌获益人群

AKT是参与调节PAM通路的关键一环，一直以来被视为极具治疗前景的靶点。首先，既往研究显示，HR+/HER2-晚期乳腺癌中多发AKT通路激活，此通路的激活无论是否通过PIK3CA、AKT1或PTEN的变异均可发生 ^[10-12] 。其次，AKT通路激活与发生内分泌治疗 ^[13,14] 和CDK4/6抑制剂治疗 ^[15-17] 耐药相关。最后，AKT和ER通路之间的交互作用使得同时抑制两种通路有改善疗效的可能。这些潜在的机制说明，抑制AKT或能有效解决内分 泌治疗以及CDK4/6抑制剂治疗耐药问题。 然而，AKT抑制剂的研发之路并非坦途，早在Capivasertib之前，就有多种针对AKT靶点的变构抑制剂和竞争性抑制剂相继开展临床研究探索，但却因临床疗效不足或安全事件风险而最终折戟 ^[18] 。令人惊喜的是，继FAKTION研究 ^[19] 之后，Capivasertib+氟维司群在CAPITELLO-291研究中亦表现出色，成为全球首个AKT抑制剂联合方案，并且无论 肿瘤AKT通路是否异常改变，患者均能从Capivasertib+氟维司群治疗中获益。 不仅如此，鉴于AKT通路异常改变与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药均有关，因此，同时抑制AKT和CDK4/6通路可通过使肿瘤对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂重新敏感来改善临床结局 ^[3] 。在此背景下，CAPITELLO-292研究应运而生，在CAPITELLO-291研究中二联方案的基础上，进一步探索加用CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗获益， 希望进一步提升目前一线治疗金标准（内分泌治疗+CDK4/6抑制剂组合方案）的疗效。

Capivasertib还在三阴性乳腺癌（TNBC）中展开了积极探索，双盲、随机、III期CAPITELLO-290 ^[20] 研究旨在评估Capivasertib+紫杉类对比安慰剂+紫杉类一线治疗局部晚期（不可手术）或转移性TNBC患者的疗效和安全性，目前正在如火如荼地开展中。

总 结

当前治疗格局下，CDK4/6抑制剂在临床实践中的应用日益广泛，这充分提示了探索post-CDK4/6抑制剂治疗策略的重要性。CAPItello-291研究证实，Capivasertib+氟维司群能为AI治疗耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来显著的PFS获益，CDK4/6抑制剂经治亚组人群也有一致获益趋势，并且总体安全性良好，为HR+/HER2-晚期乳腺癌提供了极具竞争力的≥2线治疗新标准。 不仅 如此， Capivasertib+ 氟维司群 +哌柏西利三联方案在 H R+/HER2- 晚期乳腺癌中的临床获益将在 CAPItello-29 2研究 中得到验证，有望 成为 更加 强有力 的 治疗 新选择 。 总之，从 H R+/HER2- 实力破局到 T NBC 渐入佳境，从二联方案弯道超车到三联方案展露前景， Capivasertib 不断超越和突破，以期进一步拓宽适应症，覆盖更广泛的获益人群。期待相关研究再创佳绩，进一步丰富临床治疗决策，惠及更多患者。

专家简介 胡夕春 教授 复旦大学附属肿瘤医院

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任，博士研究生导师

ESMO乳腺癌Faculty Member

ABC5 panelist

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会 主任委员

中国抗癌协会临床化疗专委会 副主任委员

中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会 副主任委员

中国研究型医院学会乳腺专委会 副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专委会 委员

国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

发表论著200多篇，包括Lancet Oncol和JCO杂志等

主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等

主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等

上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等

参考文献：

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[3]Patrick Neven , et al. Capivasertib (C) + palbociclib (P) and fulvestrant (F) in patients (pts) with HR+/HER2_ advanced breast cancer (ABC): Phase 1b data from CAPItello-292 .2023 ESMO BC. 206P.

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[20]Capivasertib+Paclitaxel as First Line Treatment for Patients With Locally Advanced or Metastatic TNBC-Full Text View-ClinicalTrials.gov

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